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康路江晓川棱镜
作者|康路江晓川|张庆宁
展出品|棱镜腾讯小满工作室
新型冠状病毒肺炎不是孤案。
医务人员在《上海预防医学杂志》上发表的研究表明，近30年来，全球新发传染病约40种，除了新发现的传染病外，还有一些是由于菌株变异、药物耐药性、敏感性高的人身体功能变化，死灰复燃的传染病。
人类社会和传染病的斗争从未停止，有时人类占优势，发明各种药物，控制疫情。 有时瘟疫反击，发生变异，更多的人进入生死场所。
在研发投资巨大、利润预期不明期间，专利保护制度与公共健康权益之间冲突仍在继续。
幸运的是，中世纪民间慈善家孤独的军队突飞猛进，而300多年后的政府部门、私营部门、慈善团体、国际合作组织与传染病预防控制相比，创造了越来越多的药物供应机制。
药物的研究开发史也是现代文明的进化论。
青霉素发迹:政府造台，药厂唱戏
到19世纪，传染病的控制主要由个人慈善家自愿提供:寺院自行经营的公益经营或呼吁信徒们募捐。
然后，政府成为传染病预防控制的主体，通过征税筹集资金。
私营部门逐步登场，筹措资金，运营灵活，受益匪浅，为公共卫生计划的开展提供了大量资金，帮助政府部门打击疫情。
一个例子是青霉素出身，曾经被称为“奇迹之药”。
研究人员表示，青霉素开发的巨大规模和多样性标志着制药行业开发药物的新时代，但第二次世界大战在各大制药公司和政府之间开展了大量的合作，为今后的公私伙伴关系奠定了基础。
青霉素是1928年发现的，是人类历史上前所未有的强抗生素，是脑膜炎球菌、白喉菌、链球菌等许多人丧命的致病菌。
在青霉素的大规模应用之前，很多人死于常见的外伤。 例如，在青霉素1941年的实验期间，43岁的英国警察亚历山大在修剪玫瑰时伤了嘴的侧面，引起眼睛、脸和肺的感染而死亡。
青霉素在诞生后的十几年得不到大规模的临床应用，其中的核心束缚是大规模生产技术没能发明。
20世纪40年代，英国海军医学院生产青霉素
为了应对第二次世界大战爆发、咄咄逼人的德军，英国人的工业设施优先解决了战争的指控，他们无法在本土改善青霉素的生产技术满足大规模的指控，无法向美国求助。
1941年，牛津大学化学家弗洛里( howard florey )带领团队来到美国，想说服几家大型制药公司投资开发大规模生产青霉素的技术，最初被“无情拒绝”。
然后，佛罗里达访问了老朋友理查兹( alfred n. richards )。 他是美国科学研究开发事务所医学研究委员会的主席，以自己的人脉联系了四家制药公司。
这四家制药公司分别是默克、施贵宝、礼来和闻。 理查兹告诉制药公司负责人，青霉素的生产为国家服务，联邦政府将提供支持。
政府机关、科学家、制药公司的研究代表们终于聚集在一起，为了确认青霉素生产技术的改善前景召开了多次会议。
制药公司各自选择了化学合成或生物发酵的两条不同的技术路线，但他们同意分享各自的研究进展。
为了处理从实验生产规模到批量生产规模过程中遇到的问题，制药公司发挥了重要的意义，验证了发酵途径这一生产技术。
用于早期生产青霉素的设备
1944年，辉瑞建成了世界第一家青霉素商用批量生产工厂，产量每月达到4500万单位，利用新发明的深罐发酵技术，成为世界上最大的“奇迹药物”生产者。
当时，第二次世界大战激战加剧，士兵们经常因外伤感染而丧命，青霉素可以大幅减少这种非战斗性减员。 1944年，美国副总统华莱士把青霉素作为国礼赠送给中国。
由于青霉素的战争诉求与日俱增，美国战争生产委员会承担着提高药物产量的作用，该委员会从175家制药公司中选出了21家参加青霉素生产计划的公司。
满足生产目标，战争生产委员会最大限度地满足了包括雅培、立达在内的各制药公司的诉讼，支持新的生产现场的建设，允许民间投资加速折旧等。
这些制药公司生产的青霉素也同样由这个机构负责配制，优先满足军事需要，为盟军士兵提供救生药。
从1944年初开始，青霉素的产量急剧增加，从1943年的210亿单位上升到1945年的6.8兆单位。
据此，美国政府于1945年解除了限制，谁都可以从药店购买青霉素。
药厂担保商业，猎取“丙型肝炎神药”
除了制药公司和政府的合作外，历史上成功的多种药品是从制药公司独立出来的行动，他们保证了商业的前途，“狩猎”着高质量的药物。
“丙型肝炎神药”索菲亚·布韦( sovaldi )使美国制药公司吉利德一举成名。 这种“神药”是吉利德年通过收购得到的。
索菲亚·布韦出生于pharmasset企业，成立于1998年，是一家集中于抗病毒行业的生物技术企业，在艾滋病和乙型肝炎、丙型肝炎行业有研究项目。
2007年，担任该公司高级副总裁的科学家索菲亚( michael j. sofia )在药物发现过程中，选择了能够比较有效地抑制丙型肝炎病毒复制的新药索菲亚·布韦，该药也以他的名字命名，纪念了他的贡献。
丙型肝炎病毒通过血液传播，引起急性或慢性肝炎。 据世界卫生组织报道，丙型肝炎的重症度从持续数周的轻微病症(黄疸、腹痛、关节痛等)到终身的重症疾病(肝硬化和原发性肝癌等)不同。
年，索菲亚·布韦进行了人体实验。
年，吉利德以112亿美元的价格收购了pharmasset，这也是用研药装袋的。 据报道，吉利德邀请的收购投行米林美银和伯克利在讨论pharmasset的评价过程中，“判断了索菲亚·布韦将来可能的销售价格”。
吉利德去年4月提出了索菲亚·布韦和利巴韦林并用的新药申请，去年10月获得了fda (美国食品药品局)划时代的治疗法称号。
吉利德的“打猎”带来很大的经济效益。 索菲亚·布韦上市第一年，该药给吉利德带来了102亿8200万美元的销售，与112亿美元的收购价格相比几乎持平。
在索菲亚·布韦成为“救命药”和高额的标价引起了商业医疗保险企业和美国部分议员的关注。
在最初发售的美国市场，年，索菲亚布韦的售价为1酷( 12周) 84000美元，约为1000美元/张。
年末，索菲布尔以“索林·鲍威”的名字在中国上市。
年3月20日，民主党瓦克斯曼国会议员(药品价格竞争和专利期限补偿法，别名hatch-waxman法的共同发起人)和两名同事写信给吉利德当时的CEO马丁( john martin )，对索菲亚·布韦的“罕见”定价战
国会议员担心，在美国，c型肝炎感染患者超过300万人，如果治疗其中三分之二的患者，对医疗预算的影响将从2000亿美元达到300亿美元。
年，在与保险经理和政府协商后，吉利德为该药提供了近46%的折扣，但整个疗程的费用仍高达约4万美元。
十年的研发周期和10亿美元的投资
为什么这些“神药”那么贵？ 高定价部分源于新药开发的高风险和低成功率。
麦肯锡副理事的合作伙伴陈波在盖茨基金会的研讨会上说，新药开发中经常提到两个数字。 一是“十年”，这是开发新药的大致周期。 另一个是“10亿美元”，这是需要投入的资金，“考虑到失败的药品投入，可能需要20几亿美元”。
陈波在阐述新药开发业时，需要正式推出一种新药，经历基础研究和临床研究两个阶段，基础研究说“虽然是比较短、投入小的环节，但依然多而杂”，大学、研究所及制药工厂等各类 临床研究涉及动物和人体的药物试验，受到严格的监督管理。
麦肯锡的报告记载了典型的药物临床试验计划所需的时间。
根据广泛引用的研究成果，批准的每种药物的税前价格平均为13.95亿美元，考虑到每年8.5%的资金价格和10.5%的折扣率，平均研发价格将增加到25.58亿美元。
今年发表在《卫生经济学杂志》上的研究成果是基于106种随机选择药的调查，考虑了放弃研究但被批准的药品相关的研究开发价格。
即使药品上市成功，药企也要面对不断变化的市场风险。
以丙型肝炎为例。 当时，美国、日本、欧洲三个市场的丙型肝炎患者比去年下降25%-30%后，开发丙型肝炎相关药物的公司面临着急剧减少的压力。
发达国家丙型肝炎患者人数的下降、药物治愈能力的提高引起的药品反复、前期蜜蜂研发导致的供给过剩、以及进入快速发展中国家后不同国际定价战略中的销售利润下降，都成为药物企业判断长期投资收益率的课题。
例如，梅尔萨东最初开发的干扰素peglntron与其他技术路线的直接抗病毒药相比疗效较差，因此从企业财务报告中消失了。
专利:利益需求与公共健康的突破口
新药的开发意味着大量的时间和资金投入，承担着巨大的市场风险。 制药公司回收研究开发价格是合法的需要，可以为新药的研究开发提供激励。
但是制药公司专利权和公共健康之间的利益冲突越来越突出:专利权人为了垄断商业利益，无视公共健康危机，以私人财产权的名义继续要求商业收益率吗？
在特别严重的流行病发生的公共健康危机下，药品专利和公共健康的好处冲突非常尖锐。
电影《我不是药神》讲述了无法购买受专利保护的原研药的普通人试图从印度购买仿制药的故事。
例如，治疗艾滋病的药物nelfinavir在专利保护下的售价超过3500美元，同类非专利药物只有约200美元，到目前为止，南非政府为了应对艾滋病危机，在2000年强制批准了抗逆转录酶专利
强制许可是政府的行为，允许当地制药公司未经专利人许可，用合法廉价的钱生产和销售仿制药。 中国的《专利法》规定，“国家发生紧急情况或紧急情况时，或者为了公共利益”可以给予强制许可。
法学家想通过完全的专利权制度来平衡专利权和公共卫生的好处。
在专利制度下，发明者能否受益取决于技术能否满足市场的诉求。 与专利权制度不同，政府可以通过“奖”，“把有利于疫情紧急控制的发明放在公共行业”。 这意味着发明不再被权利人独占，公共可以自由采用，为公共利益服务。
除了关注公共健康上的好处外，专利权制度是专利发明后政府强制或选择性地购买专利权的，与发明前直接支持科学研究相比，专利发明不成功的风险由发明者承担。
这个制度在实施过程中不顺利，名义上是“政府向发明者支付相当于社会价值的金钱补偿”，但远离市场定价机制，政府购买专利权的价格不太公开，对制药公司的激励不足或过剩的可能性
现在的国际贸易体系也试图在专利权(私权)和药品的可获得性(公共好处)之间取得平衡。 WTO框架下的《贸易知识产权协定》( trips协定)体现了这一努力，但发达国家和快速发展中国家之间的妥协并不能完全平息争论。
根据该协议，新药被给予至少20年的专利保护期。 这保证了专利权人的利益，能够开发新药的制药公司大多位于发达国家。 相反，这个保护期又使迅速发展的发展中国家“失去了知识产权实施过程中的灵活性”。
郑州大学公共管理学院对晋继勇的批评非常严厉，他说，该协定试图平衡专利权和药品的可获得性，但现在的努力在于处理迅速发展的发展中国家的公共卫生危机“杯水车薪”。 协定规定了对药物的“强制许可”，但对技术落后的国家来说，只不过是“装饰品”。
盖茨式联盟如何化解市场风险
公司和政府各自陷入自己的极限时，共有风险，补充运营灵活的“联盟型组织”，是连接政府机关、慈善部门、大型制药公司的合作体制。
他们为革新者提供了超过最初门槛的种子基金，撬动政府和民营企业的力量，使处理方案规模化。
有些传染病防控技术主要是中国国家迅速发展，比较疟疾、肺结核和非洲艾滋病菌株疫苗，营销市场和效益不明显，私营部门寥寥无几。
为了调动私营部门的积极性，联盟型组织发表了表率，建立了“事先市场承诺”的机制，在传染病预防控制药的研究开发成功后，约定花钱购买。 这相当于提前转移私营部门的市场风险。
盖茨( bill gates )是这种新组织形式的领袖。 他在现实中发现，要比较弱势群体的产品和服务，存在交易价格高、边际利润低、不确定性强的问题，商业投资不能自由入场。
因此，这个“世界第一财富”想在项目的筛选上冒更多的危险，如果有突破，就能撬动更大的资源。
2000年，盖茨基金会是参与成立世界疫苗免疫联盟( gavi )并为贫困国家提供疫苗的非营利组织。
盖茨提供了约37亿美元，占整个盖茨基金会项目的20.8%。 占项目56.6%的101亿美元资金来自各国政府的拨款，包括英国政府投入的27亿美元、美国政府投入的21亿美元、挪威政府投入的17.3亿美元等。
截止到2005年，疫苗免疫联盟有7.6亿儿童接种疫苗，减少了1300万人的死亡。 在这个过程中，疫苗的价格也从3.65美元下降到了1美元以下。
年6月至今，世界疫苗免疫联盟的主要捐助者包括各国政府、私营部门、“创新融资机制”等
同样的战略也应用于传染病疫苗的开发。
年7月，埃博拉病毒在西非蔓延，1万多人死亡时，只有一种在健康人体内接受安全性试验的疫苗，在疫情真正发生时，疫苗不能紧急使用。
根据美国疫苗专家积金( stanley plotkin )、英国惠康信托基金主任法拉( jeremy farrar )等业界相关人士在《新英格兰医学期刊》上公布的数据，2009年至少有7种埃
学者们认为，当时埃博拉疫苗的研究开发“早起晚了”，不仅科学研究的多与杂，而且由于利益的追求，市场总是优先考虑财力和人才资源，投入到怎样更有市场前景的研究开发和生产线上呢？
这些行业人士建议设立全球疫苗发展基金为可能威胁人类公共卫生的传染病做好事前准备.。
年，传染病防治创新联盟在瑞士达沃斯成立
根据该文的提案，年，非营利组织传染病防治创新联盟( cepi )在瑞士达沃斯成立，目的是为几乎没有商业市场但对世界卫生有重要影响的疫苗人体实验的初期阶段提供资助，带来市场上可以销售的产品
4.6亿美元的启动资金来自盖茨基金会、英国惠康信托基金、德国、日本和挪威等国家政府相关机构。
在这个联盟型组织中，民间板块也发挥着重要的作用。 例如，cepi的技术支持是具有疫苗生产特征的制药企业，包括葛兰素史克、默克、强生、辉瑞、赛诺菲等。
每个参加主体的动机都不同，但共同的目标之一是最大限度地促进公共卫生福利。
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第583期
排字:陈诗雨黄贺
原题:“免疫药物研究发展史，现代文明进化论|棱镜”
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